RESUMO

O diabetes mellitus tipo I (DMI) é uma doença autoimune, caracterizada por um grupo de desordens metabólicas, resultante da destruição das células β pancreáticas produtoras de insulina. Pesquisas mostram novas alternativas para o tratamento, como a terapia por meio de células-tronco hematopoiéticas (CTH). O artigo teve como objetivo apresentar uma revisão bibliográfica descritiva enfatizando a utilização de células-tronco hematopoiéticas como alternativa para o tratamento de DMI.  A revisão foi realizada através da busca de livros e periódicos científicos nas bases de dados SCIELO, Lilacs, PubMed e Google Acadêmico, publicados no período de 2010 a 2018. Observou-se que o transplante de CTH no DMI apresenta resultados muito expressivos, como a não utilização de insulina por alguns pacientes a curto e longo prazo. Conclui-se que o transplante de CTH foi capaz de exercer um importante efeito terapêutico, podendo ser utilizado como alternativa para a melhoria da qualidade de vida de indivíduos diabéticos.

Palavras-Chave: Doenças Autoimunes. Imunossupressão. Terapia Baseada em Transplante de Células e Tecidos.

1. INTRODUÇÃO

O diabetes mellitus tipo I (DMI) é uma doença crônica de etiologia autoimune causada por fatores genéticos e ambientais que, quando associados à obesidade, infecções ou traumas emocionais, pode acometer o indivíduo em uma etapa mais precoce do ciclo vital. Os sinais e sintomas que acompanham o quadro clínico compreendem: polidipsia, poliúria, polifagia, emagrecimento rápido, hiperglicemia e glicosúria. As complicações mais frequentes apresentadas pelo paciente são: cetoacidose diabética, proteinú­ria, neuropatia periférica, retinopatia, nefropatia, entre outras (AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, 2011).

O DMI tem aumentado significativamente, e se tornou um sério problema de saúde pública. Dados da Federação Internacional de Diabetes mostram que 70.000 crianças desenvolvem DMI a cada ano, e cerca de 200 desenvolvem a doença a cada dia. No Brasil, existem atualmente cerca de 12 milhões de diabéticos, dos quais cerca de 300 mil são menores de 15 anos de idade. Diante destas estatísticas, profissionais da área da saúde e pesquisadores do mundo todo procuram novas alternativas de tratamento para essa doença (DAMIÃO; DIAS; FABRI, 2010; VOLTARELLI et al., 2009).

A terapia celular, baseada na utilização de diferentes populações celulares, é uma das áreas que vem crescendo e recebendo maior atenção (VOLTARELLI, 2004). Tendo como base de pesquisa a utilização de células-tronco, que podem ser obtidas de diferentes fontes, como medula óssea, sangue de cordão umbilical e tecido adiposo, a partir da terapia celular é possível restaurar o funcionamento de diversos órgãos e tecidos do corpo, seja pela proteção da integridade celular ou mesmo pela substituição de células danificadas por células sadias (CAMPOS; OKAMOTO, 2004; PEREIRA, 2008).

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (CTH) tem se mostrado eficiente em impedir a total destruição de células β pancreáticas e induzir respostas clínicas significativas e prolongadas no DMI, figurando, dessa forma, como uma terapia promissora, que deve ser dirigida a pacientes com diagnóstico recente e, portanto, ainda com uma reserva celular adequada de células β pancreáticas (VOLTARELLI, 2004).

Apesar de apresentar resultados promissores, o procedimento de transplante de células-tronco ainda tem lacunas a serem estudadas. Nesse contexto, este estudo teve por objetivo abordar, através de uma revisão bibliográfica, o tratamento do DMI através do uso de CTH como terapia alternativa para melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

2. METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão bibliográfica descritiva, realizada através da busca de periódicos científicos que corresponderam ao tema proposto pelo estudo. Para referenciar o presente trabalho foram consultadas publicações nacionais e internacionais publicadas nas seguintes bases de dados: Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Lilacs, PubMed e Google Acadêmico, publicadas no período de 2010 a 2018. A pesquisa foi estruturada por meio dos seguintes descritores em português ou inglês: “Diabetes mellitus tipo I”, “células-tronco hematopoiéticas”, “terapia celular”, “imunossupressão”.

Os critérios de inclusão para a escolha dos estudos analisados foram: a relevância do assunto, atualidade e publicação em revistas confiáveis bem como trabalhos que mantivessem relação com o objetivo do presente estudo. Dessa forma, foram obtidas 44 publicações. Os diversos trabalhos encontrados foram filtrados de acordo com a consonância ao objetivo proposto pela presente revisão, bem como excluídos aqueles que não contemplavam os critérios de inclusão citados acima. Assim, a pesquisa foi composta pela leitura e citação de 22 artigos nacionais e 7 internacionais. As informações de cada um dos artigos potencialmente relevantes para a revisão de literatura foram analisadas de acordo com o objetivo do trabalho.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

O diabetes mellitus tipo I (DMI) é uma doença que resulta da destruição progressiva das células β pancreáticas por mecanismos autoimunes mediados por células como linfócitos T, macrófagos e células natural killer. A consequência da perda dessas células é a deficiência absoluta da secreção de insulina, o que por sua vez deixa os pacientes suscetíveis à ocorrência de cetoacidose (GOÉS; LIBERATORE; VIERIA, 2007; GROOS et al., 2002; VOLTARELLI et al., 2009).

Embora possa ocorrer em qualquer idade, a patologia geralmente se manifesta em crianças e adolescentes, que necessitam de tratamento contínuo baseado na reposição diária de insulina para manter a homeostasia e a glicemia em níveis adequados. Atualmente, esta desordem passou a ocorrer mais frequentemente devido às mudanças no estilo de vida das pessoas, como o estresse, o sedentarismo e a obesidade (DAVINI; MORY; SILVA, 2008).

O tratamento convencional do DMI é bastante exigente, pois impõe ao paciente uma reorganização dos hábitos de vida e rigorosa observância da terapêutica preconizada. Os cuidados necessá­rios baseiam-se no tripé: alimentação balanceada, exercícios físicos e insulinoterapia (AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, 2011; GRUPO DE ESTUDOS EM ENDOCRINOLOGIA E DIABETES, 2001; SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES, 2011).

A terapia celular, baseada na capacidade de autorrenovação e diferenciação das células-tronco, é uma fonte potencial para a geração de novas células β pancreáticas das ilhotas de Langerhans para o tratamento da doença, pois podem impedir a destruição total das células pancreáticas produtoras de insulina e induzir respostas clinicas significativas e prolongadas no DMI (ANDRADE et al., 2010).

Existem diversas fontes de células–tronco e, independentemente de sua origem, existem três propriedades que as distinguem dos outros tipos celulares: a) autorrenovação, ou seja, capacidade de originar outra célula tronco com características idênticas; b) habilidade de se diferenciar em mais de uma linhagem celular; c) capacidade de se diferenciar em células especializadas quando submetidas a certas condições fisiológicas ou experimentais (BYDLOWSKI et al., 2009; DEL CARLO, 2005; GOMES; GRINFELD, 2004).

Em função dessa capacidade de diferenciação estas células foram classificadas em dois tipos principais: células-tronco embrionárias (CTE) e células–tronco adultas (CTA). As vantagens de se utilizar CTE relacionam-se a sua capacidade de proliferação e de diferenciação em diversos tipos celulares. Porém, existem desvantagens como a sua instabilidade genética, a obrigatoriedade de sua transplantação para hospedeiros imunocomprometidos, o risco de formação de teratocarcinomas, além das questões éticas e religiosas, que impedem a sua utilização (GOMES, 2007; NAKASHIMA, 2005).

As CTA, ao contrário das CTE, são mais facilmente obtidas, conhecidas e controladas, embora tenham uma plasticidade bem menor. Também conhecidas como multipotentes, são indiferenciadas e encontradas entre a subpopulação diferenciada de um órgão ou tecido, cuja função é a manutenção e reparação tecidual (PRÓSPER et al., 2006; SOUZA et al., 2003). São limitadas para modificar-se em tipos distintos de seu tecido de origem, mas podem ser induzidas à diferenciação com a administração de fatores de crescimento apropriados ou outros sinais externos, tornando-se capazes de se autorrenovar podendo repopular o reservatório de células progenitoras (ACERO; SAVAGET, 2011; DULLEY; ODONGO; SILVA, 2009; PEREIRA, 2009). Uma das fontes mais utilizadas para sua extração é a medula óssea, amplamente estudada devido ao uso clínico em transplantes. Nesse tecido encontramos os dois principais tipos de CTA: CTH e CTM (células-tronco mesenquimais) (GOMES; GRINFELD, 2004).

As CTH são muito utilizadas para fins terapêuticos e é uma das modalidades de terapia celular de maior eficácia ao longo dos anos no tratamento de patologias em crianças e adultos, como nos casos de leucemia mieloide aguda, câncer de ovário, anemia falciforme, entre outros (DULLEY; JUNIOR; ODONGO, 2009). Atualmente as CTH começaram a ser empregadas em outros tipos de doenças, como doenças do fígado, ossos, doenças autoimunes, do coração, doenças neurológicas, entre outras e não apenas nas hematológicas (FÉRNANDEZ; GARCIA, 2012). Um aspecto interessante das CTA é a sua plasticidade, ou seja, uma célula como a hematopoiética pode se converter em outra linhagem e se diferenciar em subpopulação não hematopoiética (BRUSCIA; GROVE; KRAUSE, 2004; GRAF, 2002).

O transplante de CTH pode ser dividido em três tipos, dependendo do doador das células progenitoras: transplante alogênico, cujas células progenitoras provem de um doador geneticamente diferente; transplante autólogo, onde as células utilizadas são as do próprio paciente, sendo estas as de maior escolha, já que evitam o processo de rejeição; e transplante singênico, cujas células progenitoras originam de gêmeos univitelinos (AZEVEDO; RIBEIRO, 2000; BITTENCOURT; DUSSE; MENDES, 2010; PRÓSPER et al., 2006).

As CTH podem ser obtidas a partir do cordão umbilical e do sangue periférico, além da medula óssea. Evidências sugerem que, no DMI, a imunossupressão em altas doses, associada à infusão de CTH, tem o potencial de impedir a destruição total das células pancreáticas, produto­ras de insulina, promovendo sua preservação; desse modo, as células β pancreáticas voltariam a produzir insulina eficientemente (COURI et al., 2006).

Destaca-se um estudo realizado em 2003, onde pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP, deram início a um estudo inédito mundialmente, onde utilizou-se protocolo de imunossupressão severa seguida por transplante autólogo de CTH em pacientes recém diagnosticados com DMI (COURI; VOLTARELLI, 2008; NASCIMENTO et al., 2003; VOLTARELLI et al., 2007).

O método consiste na coleta de CTH do próprio paciente, através da veia periférica, onde em seguida as mesmas são congeladas. Duas semanas após a coleta, inicia-se uma imunossupressão que consiste na administração endovenosa de ciclofosfamida e globulina antitimocitária por cinco dias, que tem como intuito destruir completamente o sistema imunológico “falho” da pessoa com DMI. Após essa imunossupressão, é feito o transplante autólogo de CTH, acontecendo um “reset imunológico”, fazendo com que o sistema imunológico pare de agredir as células β pancreáticas. As células são induzidas a produzir insulina de forma adequada novamente (COURI, 2016).

Os resultados pós tratamento foram bastante surpreendentes, pois houve preservação da massa das células β pancreáticas e aumento significativo da secreção de peptídeo C, permitindo à maioria dos pacientes a liberação do tratamento diário com aplicação de insulina por períodos que variaram de 3 meses a 5 ou mais anos (COURI; VOLTARELLI, 2008; NASCIMENTO et al., 2003; VOLTARELLI et al., 2007).

Apesar dos promissores resultados do estudo, ainda se trata de uma pesquisa que envolve riscos do uso da quimioterapia, pois a mesma promove queda de cabelos, vômitos, náuseas e pode levar a infertilidade. Após a indução desta “falha” imunológica, o sistema imunológico recém regenerado do paciente ainda não é maduro e isto pode o predispor a um maior risco de infecções (COURI, 2016).

Além disto, a infusão de CTH de medula ou sangue periférico podem causar complicações como: alterações cardíacas, dispneia, náuseas, vômitos, reações alérgicas, hipotensão, hipertensão, tremores, febre, dor torácica, sensação de constrição em laringe, cólica abdominal e exalação de um odor característico, por 24 a 36 horas (CARVALHO; CURCIOLI, 2010).

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

O estudo do tratamento da DMI com CTH, e inclusão de pesquisas e experimentos, mostrou-se bastante esperançoso. Embora tenha se apresentado eficaz em inúmeras das tentativas e estudos realizados, o mesmo depende de variáveis como idade, peso corporal, tempo de transição/diagnóstico de doença, escolha de células-tronco mais propicias para o paciente, e demais citados no decorrer deste. O transplante de CTH, apesar de complicações e manifestações paralelas ainda estudadas e observadas, revela-se eficaz como tratamento terapêutico, ainda que recente, e necessite de aperfeiçoamento e aprimoramento. Levando em conta o custo benefício relativamente baixo, expõe-se como satisfatório o tratamento, devido a melhoria de qualidade de vida do paciente. Espera-se viabilizar como terapia e futura cura para o DMI o uso de células-tronco, excluindo ou retirando parcialmente o uso medicamentoso de insulina.

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